Cazafantasmas Manhattan, Nueva York. Después de casi treinta años sin saber de ellos, los fantasmas y demonios se han vuelto a escapar de los infiernos para destruir la ciudad. Esta vez un nuevo equipo de los Cazafantasmas, formado por un grupo de cuatro mujeres, está dispuesto a terminar con cualquier amenaza espectral. La física cuántica Erin Gilbert (Kristen Wiig) y su compañera Abby Yates (Melissa McCarthy) llevan toda la vida estudiando lo paranormal. Ambas han escrito un libro en el que avalan la existencia real de los fantasmas. Es gracias a este ensayo que Erin se convierte en el hazme reír de la Universidad de Columbia, lugar donde ostenta un prestigioso puesto de trabajo. Pero pronto aparecen algunos espectros causando pánico y terror en toda Manhattan. Así que Gilbert y Yates no se lo piensan dos veces, y organizan un nuevo grupo de Cazafantasmas, al que se unen la ingeniera Jillian Holtzman (Kate McKinnon) y Patty Tolan (Leslie Jones), una taquillera del metro que conoce cada rincón de Nueva York. A las cuatro divertidas heroínas se suma Kevin (Chris Hemsworth), a quien contratan como secretario y ayudante para todo. Ahora que hay terroríficos avistamientos por toda la ciudad, el trabajo de estas cuatro mujeres va a ser imprescindible para salvar el mundo.